近日，卫健委肿瘤蛋白质组学重点实验室陈永恒教授课题组在国际知名自然指数期刊《Chemical Communications》（IF=6.29）上发表关于靶向FGFR4抗癌药物研究的最新成果“Characterization of FGF401 as a reversible covalent inhibitor of fibroblast growth factor receptor 4”（2019-4-23，DOI: 10.1039/c9cc02052g）。中南大学湘雅医院为该论文第一单位，周展博士后为第一作者，陈永恒教授为通讯作者。

FGF401可逆共价抑制FGFR4的分子机理

据了解，FGFR4是一种受体酪氨酸蛋白激酶，主要参与胚胎发育、血管生成、创伤愈合、组织分化和修复等重要生理进程；FGFR4的突变、扩增、过表达等异常信号可导致乳腺癌、肺癌、结肠癌等多种肿瘤发生。抑制FGFR4信号通路能显著降低其侵袭性，表明FGFR4是相关肿瘤的潜在治疗靶标。在本研究中，课题组通过生化和结构生物学的结果揭示了FGF401是FGFR4的高效、高选择性可逆共价抑制剂，同时通过分析FGF401抑制FGFR4野生型及突变体的生化、细胞学实验结果，证明FGF401对FGFR4及其gatekeeper突变具有高效的抑制作用，并从结构生物学角度阐明其分子机制。FGF401是第一个报道的FGFR4可逆共价抑制剂，相对于之前报道的可逆非共价抑制剂和非可逆共价抑制剂，FGF401由于其可逆共价特性，可以有效地降低抑制剂的脱靶效应，从而有效降低其临床应用副作用。本研究从生化和蛋白质三维结构上揭示了FGF401可逆共价抑制FGFR4的分子机理，对今后FGF401的临床应用研究和相关可逆抑制小分子的设计及开发均有非常重要的指导作用。

此项研究是继2018年，陈永恒教授课题组在《Chemical Communications》发表关于广谱FGFR抑制剂相关科研论文（DOI: 10.1039/c8cc07546h）后，以中南大学湘雅医院为第一单位的又一自然指数期刊力作。此类论文的接连发表，表明了课题组在小分子激酶抑制剂研究领域已经处于国际前沿水平。