近日，卫生部肿瘤蛋白质组学重点实验室陈永恒教授课题组在国际知名自然指数期刊《Chemical Communications》（IF=6.29）上发表关于靶向FGFR抗癌药物研究的最新成果 “LY2874455 potently inhibits FGFR gatekeeper mutants and overcomes mutation-based resistance”（2018-9-28，DOI: 10.1039/c8cc07546h）。中南大学湘雅医院为该论文第一单位，博士生伍代朝为第一作者，陈永恒教授为通讯作者。

LY2874455抑制FGFR4 gatekeeper突变体的结构图。

成纤维细胞生长因子受体（FGFRs）是一类受体酪氨酸蛋白激酶，通过MAPK和PI3K/AKT等信号通路调节胚胎发育、血管生成、组织分化和修复等重要生理过程，其异常激活可导致肝癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌等多种肿瘤发生发展，现已成为靶向药物研发的热门靶点。陈永恒教授课题组在前期研究中发现小分子化合物LY2874455对FGFR4有显著抑制作用，并对其复合物结构进行了解析；本研究中，进一步解析了LY287445/FGFR4 gatekeeper突变体复合物的晶体结构，并结合小分子抑制剂对FGFR家族成员野生型及突变体的生化、细胞学的系统性分析，证明LY2874455对FGFRs及其gatekeeper突变具有广谱而高效的抑制作用，并从结构生物学角度阐明其分子机制。本研究对今后LY2874455的临床研究和小分子的合理设计及改良均有非常重要的指导作用。

此项研究是继2017年，陈永恒教授课题组与美国南加州大学化学系张超教授课题组在国际权威自然指数期刊《Journal of the American Chemical Society》（IF=14.357，DOI: 10.1021/jacs.7b03266）合作发表科研论文后，以中南大学湘雅医院为第一单位的又一自然指数期刊力作。此类论文的接连发表，彰显了在小分子激酶抑制剂研究领域，结构生物学研究的重要性和必要性，同时此类原创性成果也获得了自然指数期刊的认可和青睐。

卫生部肿瘤蛋白质组学重点实验室

2018-11-8