近日，国家卫健委肿瘤蛋白质组学重点实验室/抗癌药物国家地方联合工程实验室陈永恒教授团队在Nature子刊《自然通讯》（Nature Communications, IF: 16.6）上，发表题为“Structures of p53/BCL-2 complex suggest a mechanism for p53 to antagonize BCL-2 activity（p53/BCL-2复合物结构揭示p53抑制BCL-2活性的机制）”的原创性研究论文。危蝴蝶副研究员和王浩澜博士为共同第一作者，陈永恒教授和郭明助理研究员为共同通讯作者，中南大学湘雅医院为第一作者单位与第一通讯单位。该研究获得国家自然科学基金、湖南省自然科学基金、中南大学创新驱动计划的支持。

抑瘤基因p53是肿瘤发生过程中最常突变的基因，超过50%的人类肿瘤中都检测有p53的突变。p53既可以作为转录因子调控凋亡相关基因的表达，也通过非转录依赖的方式，与调节线粒体凋亡通路（即内源性凋亡途径）的关键抗凋亡蛋白BCL-2直接相互作用并抑制其活性，进而促进细胞凋亡。但是，目前对于p53与BCL-2相互作用的机制还知之甚少。

本项研究中，陈永恒教授团队首先解析了p53与BCL-2的复合物结构，发现p53直接结合在BCL-2蛋白表面的BH3疏水结合口袋上。而该BH3疏水口袋是BCL-2结合同家族促凋亡蛋白成员的主要区域，也是临床靶向药物（例如维奈托克Venetoclax）的靶向作用位置。进一步研究发现，p53和BCL-2家族中促凋亡蛋白Bax在BCL-2口袋中结合位点基本相同，二者与BCL-2结合时存在竞争关系。上述结果表明，p53/BCL-2复合物的形成拮抗BCL-2的抗凋亡活性，从而促进促凋亡BCL-2家族蛋白的释放，激活细胞凋亡。这一研究不仅首次阐明了p53结合抗凋亡蛋白BCL-2的结构基础，还首次揭示了p53通过竞争性抑制BCL-2与其家族促凋亡蛋白相互作用，以转录非依赖性方式促进细胞凋亡的新机制。

p53与BCL-2家族蛋白在肿瘤的发生发展及耐药机制中起着关键作用，也是具有广泛应用前景的抗癌治疗靶点。陈永恒教授团队在p53和BCL-2家族的蛋白质结构、功能及靶向药物研究方面开展了大量工作，在国际权威期刊Nature Communications（2021， 2023）、Journal of Hematology & Oncology（2021）、Signal Transduction and Targeted Therapy（2023）等上发表了一系列文章。

陈永恒授团队长期从事肿瘤相关蛋白质的结构与功能研究以及靶向药物小分子的研发，迄今在Nature Communications、 Nucleic Acids Research、Journal of the American Chemical Society、Signal Transduction and Targeted Therapy、Journal of Hematology & Oncology等国际著名期刊发表学术论文80余篇。团队诚邀生物学、医学和药学领域博士后加盟。

全文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-40087-2