近日，国家卫健委肿瘤蛋白质组学重点实验室/抗癌药物国家地方联合工程实验室陈永恒教授团队和美国南加州大学生物/化学系陈林教授团队合作，在国际权威学术期刊Nucleic Acids Research（IF: 14.9）上发表了题为“Structural insights into the HDAC4-MEF2A-DNA complex and its implication in long-range transcriptional regulation”的研究论文。该研究首次报道了HDAC4-MEF2A-DNA转录抑制复合物的晶体结构，并揭示了HDAC4介导的远程基因调控的分子机制。

IIa 类组蛋白去乙酰化酶（HDAC4、5、7、9）在多个重要的发育和分化过程中发挥着关键作用。前期研究发现IIa 类 HDAC去乙酰化酶活性较弱，主要通过与组织特异性转录因子（如MEF2转录因子家族成员）相互作用来发挥其转录抑制功能，但其分子机制尚不明确。在这项研究中，我们解析了HDAC4-MEF2A-DNA复合物的三维结构。该复合物的整体结构呈哑铃状，两个MEF2A二聚体及其结合的DNA分子形成哑铃的两头；两个HDAC4分子相互作用形成二聚体，形成哑铃的横柄。进一步的生化及分子生物学实验发现HDAC4的二聚化可介导远距离染色质相互作用，并对其抑制MEF2A转录活性的能力至关重要。

该研究成果不仅为HDAC4-MEF2A-DNA复合物的组装提供了结构基础，而且还揭示了HDAC4介导的远程基因调控的分子机制。国家卫健委肿瘤蛋白质组学重点实验室/抗癌药物国家地方联合工程实验室陈永恒教授和张叶副主任技师、南加州大学生物/化学系陈林教授为论文共同通讯作者。中南大学湘雅药学院副教授代书炎、科罗拉多大学Liang Guo博士及南加州大学Raja Dey博士为并列第一作者。该研究获得国家自然科学基金、湖南省自然科学基金、中南大学湘雅医院青年基金及美国NIH基金等支持。

论文原文链接：

https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkae036/7590909