近日，中南大学湘雅医院国家卫健委肿瘤蛋白质组学重点实验室/抗癌药物国家地方联合工程实验室陈永恒教授团队，在国际权威学术期刊《Advanced Science（先进科学）》（中科院一区，IF:14.3）以原创论著形式发表了题为“Integrative Multi-Omics Approaches Reveal Selectivity Profiles and Molecular Mechanisms of FIIN-2, a Covalent FGFR Inhibitor”（综合多组学方法揭示共价FGFR抑制剂FIIN-2的选择谱和分子机制）的研究论文。该研究创新性地采用化学蛋白质组学、磷酸化蛋白质组学、蛋白质组学和转录组学多组学整合分析的方法，系统解析了FGFR共价抑制剂FIIN-2的靶点谱及分子机制。付莹副主任技师和2022级博士研究生朱单单为论文共同第一作者，陈永恒教授和李茂玉助理研究员为论文共同通讯作者，中南大学湘雅医院为第一作者和通讯作者单位。

成纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂已成为肿瘤治疗中一类重要的靶向药物。FIIN-2是首个不可逆的泛FGFR共价抑制剂，能够有效克服由守门残基点突变（Gatekeeper mutation）引起的耐药问题。然而，其在肿瘤中的靶点谱和分子机制仍知之甚少。本研究设计并合成了一种FIIN-2化学探针，通过化学蛋白质组学鉴定FIIN-2在肝细胞癌中的靶点谱，并创新性地通过多组学整合分析，首次鉴定到AMPKα1为FIIN-2的新靶点，并确定其Cys185为共价结合位点；FIIN-2通过直接结合并激活AMPKα1来诱导自噬，从而影响其在肝细胞癌中的抗肿瘤活性。本研究极大地提升了对FGFR共价抑制剂靶点谱和脱靶效应的理解，为其在肿瘤治疗中的应用提供了重要科学依据，并为相关药物的优化设计和临床转化奠定了坚实基础。

陈永恒教授，中南大学湘雅医院博士生导师，国家卫健委肿瘤蛋白质组学重点实验室/抗癌药物国家地方联合工程实验室主任，入选湖南省科技创新领军人才、湖南省“百人计划”、湖南省高层次卫生人才。团队长期从事肿瘤相关蛋白质的结构与功能研究以及靶向药物小分子的发现研究，已在Nature Communications、Nucleic Acids Research、Signal Transduction and Targeted Therapy等国际权威期刊上发表学术论文100余篇。团队诚邀生物学、医学和药学领域博士后加盟。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202412578