近日，中南大学湘雅医院国家卫健委肿瘤蛋白质组学重点实验室/抗癌药物国家地方联合工程实验室陈永恒教授团队与暨南大学陆小云/周洋教授团队合作，在药物化学权威期刊 《Journal of Medicinal Chemistry》上发表了一篇题为 “7-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪衍生物的设计、合成与生物评价：一类新型共价pan-FGFR抑制剂，用于克服临床耐药性” 的研究论文。暨南大学邓武清博士后、中南大学湘雅医院陈小娟副主任技师及暨南大学颜玲博士为论文共同第一作者，陆小云教授、陈永恒教授及周洋教授为论文共同通讯作者。该研究聚焦于克服FGFR（成纤维细胞生长因子受体）靶向治疗中常见的“守门人突变”耐药问题，设计并合成了一类新型共价pan-FGFR抑制剂，展现出良好的抗耐药活性，为临床克服耐药挑战提供了具有潜力的治疗策略。

FGFR信号通路在肿瘤中的关键作用及现有FGFR抑制剂的局限：FGFR家族包括FGFR1-4，是重要的受体酪氨酸激酶，参与调控细胞增殖、分化、迁移等关键生物学过程。其异常激活（如基因扩增、突变、融合等）在多种肿瘤的发生发展中起重要作用，是肿瘤治疗的重要靶点。目前已有多个FGFR抑制剂获批上市或进入临床研究，如Erdafitinib、Pemigatinib、Infigratinib、Futibatinib等，但它们在临床应用中常因出现获得性耐药而疗效受限，其中“守门人突变”（如FGFR1的V561M、FGFR2的V564F、FGFR3的V555M等）是常见的耐药机制。这些突变导致抑制剂与FGFR的结合能力下降，从而失去对肿瘤生长的抑制作用，因此亟需开发能够克服守门人突变耐药的新型FGFR抑制剂。

新型共价pan-FGFR抑制剂的设计与合成：研究者基于Erdafitinib与FGFR1的共晶结构，通过结构优化，设计并合成了一系列7-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪衍生物作为新型共价pan-FGFR抑制剂。这些化合物通过与FGFR的ATP结合位点共价结合，特别是对P环区域的Cys488残基进行共价修饰，从而增强抑制活性及对守门人突变的克服能力。

代表化合物9p的活性表征：在生化实验中，化合物9p对野生型FGFR1/2/3的IC50值分别为14 nM、4.2 nM、5 nM；对守门人突变FGFR1V561M、FGFR2V564F、FGFR3V555M的IC50值分别为21 nM、13 nM、6.5 nM，展现出对野生型及突变型FGFR的强效抑制活性。在多种FGFR异常激活的肿瘤细胞系中，9p表现出强效抗增殖活性，如RT112/84（FGFR3融合）细胞的IC50值为1.3 nM，KATO III（FGFR2扩增）细胞的IC50值小于0.5 nM。通过MALDI-TOF-MS和X射线晶体学实验，证实了9p与FGFR1的Cys488残基形成共价键，且其吡咯NH与Glu562形成氢键，进一步增强了与FGFR的结合亲和力。

9p体内抗肿瘤效果：在RT112膀胱癌小鼠异种移植模型中，9p以20 mg/kg剂量每日腹腔注射给药，连续14天，显著抑制了肿瘤生长，肿瘤生长抑制率达到57.8%，且未引起明显体重下降，显示出良好的体内抗肿瘤效果及安全性。

9p在体内外实验中均展现出卓越的抗肿瘤活性，为临床治疗FGFR相关肿瘤提供了极具前景的候选药物，有望改善患者因耐药导致的治疗失败现状，推动FGFR靶向治疗领域的新发展。

原文链接 ：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c01594